胃癌的发生发展涉及幽门螺杆菌感染、遗传、生活方式、环境等多种因素[1]。随着诊疗水平的不断提升及胃癌相关危险因素的有效控制，全球胃癌发病率有所下降，但中国仍占全球胃癌负担的44%[2]。研究表明蛋白泛素化与去泛素化参与调控恶性肿瘤的代谢过程，如大分子生物合成异常、能量代谢紊乱和氧化还原失衡[3-6]。本文对蛋白泛素化修饰在胃癌发生发展中作用的研究进展进行综述。

1 蛋白泛素化修饰概述

泛素是一种由76个氨基酸组成的在进化上高度保守的关键调控蛋白，通过泛素–蛋白酶体途径介导细胞内蛋白质降解，是调节细胞功能的核心机制之一[7]。泛素–蛋白酶体主要包括泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、去泛素化酶、赖氨酸、蛋白酶体等。根据泛素连接酶E3的表现形式，可分为单亚基蛋白及多亚基复合物两种[8]。E1结合并激活泛素分子，使其与E2相互作用，E3凭借其高度特异性介导泛素分子从E2向特定底物转移，确保泛素分子准确连接到底物上。随后，26S蛋白酶体可特异性识别并降解这些被泛素标记的底物蛋白，整个过程依赖ATP供能。去泛素化酶可通过去除单泛素或多泛素链，对泛素化过程进行精细调控，在维持细胞内蛋白质稳态中发挥关键作用。在细胞内复杂的蛋白调控网络中，泛素扮演至关重要的角色；其可通过一系列酶促级联反应精确地将特定标记附加到目标蛋白质上，确保机体内蛋白的正常降解。从分子机制层面而言，这种翻译后修饰方式通过改变靶蛋白构象或提供特异性识别位点，精确调控其稳定性、亚细胞定位及生物学活性等。泛素化是仅次于磷酸化的第二大蛋白质翻译后修饰，也是降解机体内蛋白的主要途径；而异常泛素化是诱导疾病发生及进展的重要因素，尤其是恶性肿瘤[9]。

2 蛋白泛素化修饰在胃癌中的调控作用

2.1 调控蛋白质降解

异常泛素化修饰可增强胃癌相关蛋白稳定性，调控蛋白质降解，促进肿瘤发生发展。研究表明泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，USP）13通过结合细胞周期蛋白D1的N端去除其K48连接的多泛素链，稳定该蛋白并促进细胞周期进展和细胞增殖[10]。多形性腺瘤基因样蛋白2通过转录激活USP37使其与转录抑制因子Snail1蛋白结合并去除泛素化修饰，增强Snail1的稳定性，促进胃癌细胞增殖、迁移及上皮间质转化；该过程依赖于糖原合成酶激酶–3β介导的Snail1磷酸化[11]。此外，泛素化还可调控细胞自噬相关蛋白。恶性肿瘤细胞常表现为自噬缺陷。自噬关键蛋白Beclin 1可通过促进细胞凋亡和减少细胞迁移抑制胃癌进展[12]。

2.2 调控信号通路

泛素化修饰可通过调控多条信号通路参与胃癌进展。如E2C过表达可激活胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信号通路，提高胃癌细胞的增殖与侵袭能力[13]。E3含三联基序蛋白（tripartite motif containing, TRIM）31可介导轴抑制蛋白1的泛素化降解，活化Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，驱动胃癌侵袭转移[14]。在磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路调控方面，含有Src同源结构域的肌醇-5’-磷酸酶2（Src homology 2-containing inositol 5-phosphatase 2，SHIP2）水解磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸可抑制该信号通路活性，而E3连接酶神经前体细胞表达发育调控蛋白4对SHIP2的泛素化修饰可影响其稳定性，参与胃癌发生发展[15-17]。

2.3 调控表观遗传

泛素化调控表观遗传机制参与胃癌进程主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰等。在DNA甲基化层面，细胞内DNA甲基转移酶经泛素化修饰后，可能改变其亚细胞定位及功能性，对DNA甲基化状态实施调控。抑癌基因（如p16）启动子区域高甲基化可导致其沉默，细胞周期失控，最终促进胃癌的发生与恶性进展。DNA甲基化越显著，胃癌细胞的侵袭转移能力越强；胃癌分期越晚，患者预后越差。通过分析p16基因的甲基化状态，可实现对胃癌恶性程度的精准评估[18-19]。在组蛋白修饰层面，组蛋白（如H2A、H2B、H3等）单泛素化通过其可调控的末端尾部和折叠结构域参与染色质结构组装及基因表达调节。组蛋白修饰的功能体现在其可间接调控泛素化关联基因的表达水平，这一调控作用根本上源于其对转录因子结合模式的干预。如组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化在肠型胃癌中可促进致癌基因的表达，提高肿瘤细胞的增殖与黏附能力[20-21]。此外，泛素化也可直接调控组蛋白修饰酶，这一调控作用对组蛋白的修饰状态产生深远影响。研究表明USP38可通过调控赖氨酸特异性去甲基化酶5B的稳定性影响组蛋白修饰状态，进而参与胃癌进展[22-23]。

3 去泛素化与胃癌

去泛素化酶通过移除单聚体或多聚体泛素分子对特定底物的降解过程施加抑制效应，展现出重要的调控功能。去泛素化酶家族的核心成员USP可通过多种机制参与多种肿瘤的发展进展过程，具体涉及胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭、细胞周期调控、上皮间质转化、免疫反应及细胞信号通路等多方面[24]。USP14在胃癌组织中高表达，与患者不良预后及复发风险密切相关[25]。USP22为促癌基因，其表达水平与淋巴结转移、远处转移及TNM分期呈正相关，是影响患者预后的重要因素[26-27]。

除USP外，其他去泛素化酶亦在胃癌中具有重要功能。如含OTU结构域的泛素醛结合蛋白1通过去泛素化调控多种肿瘤相关蛋白的表达，影响DNA损伤修复、免疫及炎症反应等过程，其异常表达可促进胃癌恶性进展[28-30]。此外，Hippo信号通路的失调也是胃癌发生、发展及转移过程中的重要因素[31]。去泛素化酶1（deubiquitinating enzyme 1，DUB1）通过稳定具有PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）导致Hippo信号通路失调，促进胃癌进展。研究表明在沉默DUB1的胃癌细胞中过表达TAZ可部分恢复被抑制胃癌细胞的功能，促进胃癌进展[32]。

4 蛋白泛素化修饰在胃癌诊疗中的应用前景

4.1 治疗靶点

靶向治疗异常蛋白泛素化修饰已成为胃癌治疗的重要策略，目前已发现数10个可用于胃癌诊断和预后评估的标志物靶点和潜在治疗靶点，但临床转化仍处于探索阶段。如TRIM44是一种E3泛素连接酶，研究表明其在胃癌组织中高水平表达与患者疾病不良预后密切相关，可影响线粒体形态和功能，促进胃癌细胞的迁移和增殖，对胃癌诊疗发挥重要作用，也为靶向治疗异常泛素化修饰提供方向[33]。

4.2 联合药物治疗

蛋白泛素化修饰可通过调节肿瘤相关蛋白的降解、DNA损伤修复和细胞凋亡等途径影响抗肿瘤药物的敏感度。泛素化修饰也可改变药物靶点的稳定性和功能，导致耐药性的产生。如抑制USP15可增强奥沙利铂的抗肿瘤作用，通过联合使用去泛素化酶抑制剂和化疗药物提高化疗效果，在一定程度上克服化疗耐药[34]。伊马替尼的继发性耐药是胃肠道肿瘤治疗的主要挑战，泛素–蛋白酶体系统对自噬相关蛋白5（autophagy-related protein 5，ATG5）的调控影响细胞自噬的活性。N6-甲基腺苷修饰的USP13可调控ATG5的稳定性，诱导有利于细胞生存的自噬，促进伊马替尼耐药[35]。

4.3 预后评估指标

泛素化通过调控肿瘤基因、抑癌基因的稳定性等深刻影响肿瘤进展。在检测泛素化相关酶、底物蛋白及泛素链类型的表达或活性中，关键分子异常表达常提示预后不良。如胃癌中蛋白酶体亚基α1高表达可通过稳定TAZ蛋白促进肿瘤进展，与患者生存期缩短显著相关[36]。这类标志物独立于传统TNM分期评估预后，可指导化疗、免疫治疗方案选择，为肿瘤精准预后评估与个体化治疗提供依据。

4.4 联合检测提高诊断准确性

检测多种泛素化修饰蛋白的表达水平，并结合其他已知胃癌生物标志物可构建联合诊断模型。研究表明相较于单一标志物的检测方式，多种肿瘤标志物的联合检测对胃癌诊断的敏感度和特异性均呈现出显著提高的趋势[37]。多种生物标志物的联合应用可更准确地识别胃癌患者，减少误诊的可能性。将多种泛素化修饰蛋白的表达水平检测纳入检测体系，则有望优化诊断模型，为胃癌的早期诊断和治疗提供更可靠的依据。

5 小结与展望

蛋白质泛素化修饰通过调控ERK1/2、Wnt/β-catenin及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等信号通路影响关键蛋白的活性，在胃癌细胞的代谢重编程过程中发挥重要作用。去泛素化酶可通过逆转蛋白质的泛素化修饰参与调控细胞增殖、凋亡及免疫应答等过程。近年来，泛素化研究在胃癌发生机制与治疗靶点识别方面取得重要进展，但其临床转化仍面临挑战，包括修饰动态性难以靶向、动物模型与人体个体差异等问题。未来研究的推进方向：①深入解析泛素化修饰的分子机制，识别关键修饰类型与位点，阐明其在细胞周期和细胞凋亡等过程中的功能；②研发高灵敏度检测技术，以发现可用于早期诊断的生物标志物；③拓展泛素化在胃癌预防、复发监测等方面的应用价值。总之，蛋白泛素化修饰研究为胃癌精准诊疗提供新思路，值得进一步深入探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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[中图分类号] R735.2

[文献标识码] A

[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2026.14.031

通信作者：纪云西，电子信箱：ji-yunxi@163.com

（收稿日期：2025–11–14）

（修回日期：2026–02–28）