药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）指由各类外源性物质及其代谢产物引发的肝脏功能异常，其临床表现涵盖从无症状性肝酶水平升高至暴发性肝衰竭的连续病理谱系[1]。DILI是急性肝衰竭的主要病因之一，发病机制复杂，涉及直接肝毒性、特异质反应及间接损伤等多种类型[2]。当前西医以停药和支持治疗为主，缺乏高效解毒手段，尤其对肿瘤、结核等需长期用药患者，停药可能导致原发病恶化[3]。

中药在DILI的防治中展现出多靶点、整体调节的独特潜力。现已证实甘草酸、五味子甲素、五味子乙素等单味药活性成分及芍药甘草汤等经典复方可通过调控药物代谢、拮抗氧化应激、抑制炎症通路等多重机制发挥肝保护作用。然而，中药成分复杂、口服生物利用度低，存在潜在肝毒性及质量控制标准不统一等问题，其临床转化与应用受到严重制约。因此，发展能够实现精准递送与智能释药的靶向技术已成为将中药多靶点治疗潜力转化为临床安全、高效应用的关键桥梁。本文旨在系统综述中药靶向递送技术的最新研究进展，并探讨其推动DILI治疗策略突破的可行路径。

1 中药治疗DILI的潜力与递送挑战

1.1 中药的治疗潜力

中药及其活性成分通过干预DILI的多个病理环节发挥综合治疗优势。在单味药层面，甘草酸可通过促进细胞增殖相关蛋白表达直接促进肝细胞增殖与组织修复，还可通过调节肝脏单核细胞来源巨噬细胞的极化，重塑免疫微环境，实现抗炎与再生协同的肝脏保护作用[4-5]。五味子甲素、五味子乙素等成分可通过激活第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶诱导线粒体自噬，抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路，有效缓解氧化应激和细胞凋亡[6-7]。人参皂苷Rb1/Rg5与白术内酯Ⅰ可通过激活核因子红系2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路、抑制MAPK/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路显著降低促炎因子水平，改善肝内炎症微环境[8-10]。在复方层面，芍药甘草汤通过调节肠道菌群、激活线粒体自噬通路缓解对乙酰氨基酚诱导的肝损伤[11-13]；茵陈蒿汤被证实经过氧化物酶体增殖物激活受体γ/NF-κB/JNK及法尼醇X受体信号通路调控胆汁酸稳态，改善胆汁淤积[14-15]。这种多组分、多通路的协同作用机制为干预DILI的复杂病理网络提供潜在整合治疗策略。

1.2 递送挑战与技术需求

中药治疗DILI前景广阔，但临床应用仍面临严峻递送瓶颈。首先，成分复杂性与标准化难题突出。单味中药含数百种成分，多组分间存在协同或拮抗效应，导致明确的药效物质基础难以确定。药材种植、炮制工艺差异引发的批次间质量波动，使得建立标准化体系尤为困难。其次，部分中药（如千里光、土三七）含有吡咯里西啶类生物碱，其代谢产物可与DNA或蛋白质发生共价结合，长期蓄积导致肝窦阻塞综合征等严重损伤[16]；且长期应用药性峻烈的中药（如雷公藤、大黄）易导致胃肠功能紊乱等不良反应[17]。有些中药活性成分因首过效应显著导致口服生物利用度低，为达到有效血药浓度常需增大给药剂量，这反而增加全身性药物暴露，加剧潜在不良反应风险。因此将明确有效的中药活性成分与先进的靶向递送系统相结合，通过提升肝脏富集效率、实现病灶部位精准控释，已成为突破当前中药治疗DILI应用瓶颈的必然路径。

2 中药靶向递送系统的技术突破

为克服中药在DILI治疗中的应用瓶颈，靶向递送技术通过提升肝脏富集效率与病灶部位特异性释药，为实现中药的“减毒增效”提供关键路径。其发展呈现出从基础靶向到智能响应，再到仿生递送的递进趋势，旨在将中药的多靶点治疗潜力精准导向肝脏病灶，并最大限度降低对正常组织的暴露风险。

2.1 纳米载体：肝脏靶向递送的基础平台

纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、胶束纳米乳液及新兴的金属有机框架等）是改善中药成分药代动力学特性的理想平台。纳米载体通过尺寸效应实现被动靶向，更可通过表面功能化修饰实现主动靶向，将药物精准递送至肝实质或非实质细胞。

被动靶向依赖于肝脏独特的生理结构，肝血窦内皮细胞间存在100～200nm的不连续窗孔，且窦腔内富含具有吞噬功能的库普弗细胞。静脉注射后，尺寸适宜的纳米颗粒可穿透上述窗孔进入窦周隙或直接被库普弗细胞捕获内吞，实现肝脏的初步富集。此策略尤其适用于靶向肝脏非实质细胞（如库普弗细胞）相关的免疫性肝损伤。Abousamra等[18]研究开发的吡非尼酮负载卵磷脂纳米胶囊，利用纳米尺寸被动富集于肝脏，在肝纤维化模型中显示出良好的抗纤维化效果。然而被动靶向的选择性有限，纳米颗粒在体循环中易被脾脏等单核吞噬系统器官提前捕获清除，导致其抵达并进入肝细胞的效率相对较低。

主动靶向是提升肝细胞选择性的核心策略。在纳米载体表面修饰肝细胞特异性配体可实现受体介导的内吞作用。甘草次酸在肝细胞膜上存在高亲和力受体，已成为最常用靶点之一。Cui等[19]构建的甘草次酸–转铁蛋白双修饰纳米粒可同时利用甘草次酸受体和转铁蛋白受体，在对乙酰氨基酚和利福平诱导的肝损伤模型中表现出良好的肝靶向性与保护效果，实现“载体材料本身即具药效”的设计理念Guo等[20]利用甘草次酸修饰的介孔二氧化硅纳米球负载壳寡糖可增强体系的肝靶向能力与生物相容性。除甘草次酸外，半乳糖（靶向去唾液酸糖蛋白受体）、甘露糖（靶向库普弗细胞甘露糖受体）、乳糖酸及特定多肽（与肝窦内皮细胞特异性结合的肽段）也被广泛应用于肝靶向递送系统的构建。如采用半乳糖修饰的脂质体负载水飞蓟宾可显著提高肝细胞摄入量和生物利用度，增强对化学性肝损伤的保护作用[21]。未来针对DILI不同亚型或不同细胞靶点（肝星状细胞、肝窦内皮细胞），可开发更具细胞亚型选择性配体，实现精准医疗[22-23]。

针对中药成分固有的低溶解性问题，纳米技术同样展现出优势。Ning等[24]为水溶性差的川陈皮素开发出固体分散体纳米胶束，不仅可改善药物溶出和释放速率，更可增强其在肝脏中的靶向分布，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型中，有效激活Nrf2抗氧化通路可发挥显著的肝保护作用。

2.2 响应性释药系统：实现病灶精准释药的“智能开关”

基于DILI病灶区特有的微环境变化（如氧化应激、谷胱甘肽耗竭、微酸性），设计响应性释药系统，实现药物在损伤部位的精准控释。

氧化还原响应策略的应用最广泛。肝损伤时，肝细胞内还原型谷胱甘肽水平急剧下降，同时活性氧水平迅速升高。Zhuang等[25]构建一种甘露糖修饰的二硒键共价有机框架智能递送系统，其动态二硒键可在肝损伤病灶区的高活性氧微环境中发生氧化断裂，实现所载中药活性成分的响应性释放，同时自身协助清除活性氧缓解氧化应激。Lee等[26]设计超氧化物歧化酶纳米颗粒，该系统通过透明质酸靶向肝脏并响应活性氧爆发而解离，释放超氧化物歧化酶高效清除致病性氧化应激，为中药抗氧化成分的智能化递送开辟新的技术路径。

pH响应机制适用于肝损伤局部炎症导致的酸性微环境。Kalhapure等[27]合成pH敏感固体脂质纳米粒，在弱酸性条件下，其腙键可发生断裂，实现药物的快速、可控释放。Raeisi等[28]研发的pH响应型葡聚糖纳米凝胶可用于阿霉素的肝脏靶向递送，该纳米凝胶在炎症相关酸性环境中发生结构解离，精准释药，进一步提升肝内药物蓄积与疗效。该策略可有效靶向DILI炎症区域，与具有抗炎作用的中药成分（如芍药苷）相结合，将药物释放与疾病生物标志物相关联，为实现DILI的精准治疗奠定技术基础。

2.3 细胞外囊泡：新一代仿生递送平台

细胞外囊泡作为一种内源性的天然纳米载体具有低免疫原性、高生物相容性和天然器官趋向性，是极具前景的仿生递送平台[29]。

在肝脏疾病治疗中，间充质干细胞来源细胞外囊泡研究最广泛。其本身即是一种“无细胞疗法”，可通过递送蛋白质、信使RNA、微RNA等生物活性物质激活肝细胞增殖与再生信号通路[30]。如在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，人脐带间充质干细胞外泌体可通过递送谷胱甘肽过氧化物酶1显著减轻氧化应激和肝细胞凋亡[31]；其富集的锰超氧化物歧化酶也在肝缺血再灌注损伤中发挥抗氧化和抗凋亡作用[32]。人化学源性肝祖细胞来源外泌体对缓解肝损伤亦展现出潜力，其机制与调控氧化应激反应相关[33]。这些研究表明不同来源的间充质干细胞来源细胞外囊泡可通过递送特定抗氧化蛋白和调控关键信号通路，在肝损伤修复中发挥作用。

细胞外囊泡的核心优势是可进行工程化改造。通过对细胞外囊泡膜的功能化修饰（如嵌入靶向肽）或向其内部装载小分子中药成分（如甘草酸、五味子酯类），可构建兼具天然靶向性与特定药理活性的“仿生纳米药物”。如将负载五味子甲醇的间充质干细胞来源细胞外囊泡用于DILI治疗，可借助细胞外囊泡的天然肝趋向性实现高效靶向递送，还可协同细胞外囊泡自身的组织修复功能与五味子甲醇的抗氧化活性，提高治疗效率与安全性[34]。

3 小结与展望

DILI的发病机制复杂，涉及多重病理环节的交互作用。当前西医治疗策略相对被动且特异性靶向药物匮乏；中药虽具备多靶点、整体调控的潜力，却在成分复杂性、质量控制和递送效率方面面临严峻挑战。将明确有效的中药活性成分与现代靶向递送技术深度融合是突破当前治疗困境的必然选择与创新方向。以纳米载体、响应性释药系统及细胞外囊泡为代表的先进递送技术体系通过提升肝脏靶向富集、实现病灶微环境触发释药及利用生物相容性优异的天然载体，为中药在DILI治疗中实现“减毒增效”并推动其临床转化提供关键技术支撑。

未来研究方向应着力于：①深入解析中药复杂体系中的关键效应成分及其相互作用网络。整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多维度数据，并借助人工智能强大的模式识别与预测能力，系统阐明成分间的协同或拮抗关系，为设计低毒高效的新型中药复方或成分组合提供科学依据。在明晰效应成分的基础上，建立覆盖药材源头、炮制工艺到成药制剂全过程的量化且可质控的标准体系。②持续优化和创新给药策略与技术。如探索透皮微针等非口服途径，结合纳米载体或响应性释药系统，进一步提升靶向效率并减少全身性暴露风险。③着力弥合基础研究与临床实践之间的鸿沟。一方面大力推动设计严谨、大样本、多中心的随机对照试验，建立和完善客观、敏感的疗效评价体系；另一方面，基础研究需与临床需求紧密对接，积极构建更贴近机体DILI病理生理特征的动物模型，确保机制研究成果可有效指导并加速临床转化与应用进程。多学科深度交叉与融合推动中药靶向递送系统在DILI治疗中的深入研究与临床转化是实现中药现代化、精准化和国际化的重要途径。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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[中图分类号] R285

[文献标识码] A

[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2026.14.030

通信作者：王新兴，电子信箱：wxxemail@sina.cn

（收稿日期：2025–11–04）

（修回日期：2026–02–26）